ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥ
ΓΕΩΡΓΙΟΥ ΤΣΟΛΑ
σε Παλαιό Φάληρο &
Σαρωνίδα
- Επιστημονικό κύρος
- Μακροχρόνια
νοσοκομειακή εμπειρία
- Άνετη επικοινωνία
- Ήθος κατά την άσκηση της ιατρικής
- Προσβασιμότητα
- Εξειδίκευση στις δυσλιπιδαιμίες
Καταχώρηση
2014/12/23
ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ (α) [Lp(a)]
Ένας ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για πρώιμη αθηρωμάτωση
Στην εποχή μας, η πρώιμη αθηρωματική νόσος αποτελεί την συχνότερη αιτία θανάτου σε νέους ενήλικες ηλικίας 30-50 ετών, παρά τις συνεχιζόμενες προσπάθειες αντιμετώπισής της που αφορούν τόσο σε αλλαγές στον τρόπο ζωής, όσο και σε φαρμακευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στους κλασσικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως είναι η αρτηριακή υπέρταση και τα αυξημένα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης πλάσματος.
Η παθολογική φυσιολογία της νόσου οφείλεται σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Η κλασική άποψη είναι, ότι η αθηρωμάτωση προκαλείται από την εναπόθεση των σωματίων της LDL στα τοιχώματα των αρτηριών. Ειδικότερα, τα σωμάτια της LDL συσσωρεύονται στον μέσο χιτώνα των τοιχωμάτων όπου οξειδώνονται. Η τροποποιημένη αυτή μορφή της LDL πυροδοτεί φλεγμονή η οποία συν τω χρόνω οδηγεί σε βλάβη των αρτηριών.
Η πρώιμη αθηρωμάτωση έχει συσχετισθεί με τους προδιαθεσικούς παράγοντες που παρατίθενται στον πίνακα αυτόν, σημαντικότεροι των οποίων είναι οι διαταραχές των λιπιδίων, ιδιαίτερα όπως προανέφερα η αυξημένη LDL-C και το βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Όμως, παρά την επιθετική αντιμετώπιση όλων αυτών των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων σε μεγάλο ποσοστό ασθενών, η επίπτωση της στεφανιαίας νόσου δεν έχει μειωθεί αναλόγως, γεγονός που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου πέραν των κλασικών. Οι παράγοντες αυτοί αποτελούν αθροιστικά τον ονομαζόμενο «υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο».
Στους παράγοντες αυτούς ανήκουν και τα υψηλά επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α)
Η Lp(a) αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου γενετικής αιτιολογίας για πρόκληση πρώιμης αθηρωματικής νόσου.
Αποτελείται από την απολιποπρωτεΐνη (α) και την απολιποπρωτεΐνη Β100, ενωμένες μεταξύ τους με έναν δισουλφιδικό δεσμό, δομή με ιδιαίτερη εξελικτική σημασία για τα θηλαστικά.
Η Lp(a) συντίθεται στο ήπαρ, αποβάλλεται από τους νεφρούς και όπως και η LDL-χοληστερόλη, αποτελείται από εστέρες χοληστερόλης, φωσφολιπίδια και τριγλυκερίδια καθώς και από επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες 80-90 αμινοξέων διατεταγμένων σε τριτοταγή δομή.
Η ουσιαστική διαφορά μεταξύ της δομής της Lp(a) και της LDL οφείλεται στην παρουσία της γλυκοπρωτεΐνης apo(a), η οποία προσομοιάζει με το πλασμινογόνο, την πρόδρομη ουσία της ινωδογονολυτικής πλασμίνης. Αυτό επιτρέπει στην Lp(a) να ενώνεται με το ινωδογόνο και τις πρωτεϊνικές μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων και μονοκυττάρων. Εφόσον η Lp(a) προσομοιάζει με το πλασμινογόνο και συγχρόνως εμπεριέχει LDL, είναι πιθανόν να αποτελεί τον σπουδαιότερο σύνδεσμο μεταξύ αθηρωμάτωσης και θρόμβωσης, παρότι υπάρχουν ερωτηματικά για τα στάδια του μηχανισμού αυτού.
Ο μηχανισμός με τον οποίο η Lp(a) συμβάλλει στην αθηρωμάτωση αποτελεί πεδίο έρευνας.
Αφ’ ενός μεν συμβάλλει στη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας μέσω του LDL-στελέχους (της απολιποπρωτεΐνης Β-100),που οδηγεί στην αυξημένη εναπόθεση χοληστερόλης στο τοίχωμα
των αρτηριών, αφ’ ετέρου δε τόσο η απολιποπρωτεΐνη-α όσο και η Lp(a) ως συνολική δομή φαίνεται να συμβάλουν στην ανοσολογική απάντηση που έχει ως τελικό επακόλουθο τις αθηροσκληρωτικές βλάβες, με μηχανισμούς που περιλαμβάνουν αναστολή της ινωδόλυσης
και ενισχυμένη οξείδωση της LDL-χοληστερόλης και των λιπιδίων, μέσω του κυτταρικού μονοπατιού που οδηγεί στην απόπτωση των μακροφάγων, βασικού παράγοντα της σταθερότητας της αθηρωματικής πλάκας.
Οι υπόλοιποι αθηρο-θρομβογενετικοί μηχανισμοί της Lp(a) περιλαμβάνουν:
τη σύνδεσή της με τις κυτταρικές μεμβράνες, με αποτέλεσμα να ανταγωνίζεται το ινωδογόνο και να το αδρανοποιεί
τη διευκόλυνση εναπόθεσης της LDLστο αγγειακό τοίχωμα
την αύξηση του σχηματισμού αφρωδών κυττάρων
την προώθηση ελεύθερων οξειδωτικών ριζών διάφορων ουσιών στα μονοκύτταρα
την αύξηση εναπόθεσης λείων μυϊκών κυττάρων
και
την αύξηση της χημειοτακτικής δράσης των μονοκυττάρων στο υποενδοθηλιακό διάστημα.
Ο ενδογενής παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε συνδυασμό με την μεγάλη ετερογένεια στα επίπεδα του αίματος σε διαφορετικές εθνότητες και πληθυσμούς, έχουν κινήσει το ενδιαφέρον των ερευνητών της φυσικής ιστορίας της νόσου. Είναι επίσης γνωστό από τις μελέτες, ότι υπάρχει συνέργεια μεταξύ της Lp(a) και άλλων ήδη γνωστών για την αθηρωματογόνο δράση τους γενετικά προκαθορισμένων παραγόντων κινδύνου, όπως η LDL, η HDL, η ομοκυστεΐνη κ.λπ. Έχει βρεθεί ότι η Lp(a) ασκεί επίδραση σε αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, στην εξαρτώμενη από το μονοξείδιο του αζώτου αγγειοδιαστολή και στην ισορροπία μεταξύ πηκτικών και αντιπηκτικών παραγόντων των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων, επηρεάζοντας τις λειτουργίες του ενδοθηλίου των αγγείων. Ειδικότερα, η Lp(a) έχει παρόμοια δράση με το μόριο του πλασμινογόνου με αποτέλεσμα τον συναγωνισμό των δύο
μορίων για τη θέση σύνδεσης στο αγγειακό τοίχωμα. Το γονίδιο της Lp(a) προέρχεται από
διπλασιασμό του γονιδίου του πλασμινογόνου. Η αυξημένη σύνδεση του μορίου της Lp(a) στη θέση αυτή, όταν τα επίπεδά της είναι αυξημένα, ελαττώνει την παραγωγή πλασμίνης και κατά συνέπεια την ινωδόλυση. Επίσης η Lp(a) διεγείρει την παραγωγή του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) που συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και τα μακροφάγα. Ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου είναι γνωστό ότι μειώνει τη δραστηριότητα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου, μπλοκάροντας την ενεργοποίηση του πλασμινογόνου και τη διάσπαση του ινώδους. Όλα αυτά καθιστούν την Lp(a) θρομβογόνο παράγοντα. Με αυτό τον τρόπο η Lp(a) αναστέλλει την ινωδόλυση, εμποδίζοντας τη διαδικασία ενεργοποίησης του πλασμινογόνου και μέσω διέγερσης του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, επιτρέποντας την παραμονή του θρόμβου, ευοδώνοντας τη θρομβωτική διαδικασία.
Τα επίπεδα της Lp(a) στο αίμα ρυθμίζονται από το γονίδιο LPA, που ευρίσκεται στο χρωμόσωμα 6q22-23. Η παραγωγή της είναι γενετικά προκαθορισμένη, κυρίως από τον
γονότυπο της απολιποπρωτεΐνης (α). Όσο μικρότερο είναι το μέγεθος του apo(a) ισομερούς, τόσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση της Lp(a) στο πλάσμα. Ήδη, από της ηλικίας των 2 ετών, σταθεροποιούνται τα επίπεδά της στο πλάσμα. Η μεγάλη σταθερότητα των επιπέδων κατά την πορεία της ζωής, τονίζει το γεγονός ότι η Lp(a) δεν συσχετίζεται με τον τρόπο ζωής του ανθρώπου ή με άλλους καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου για πρώιμη αθηρωμάτωση. Τα επίπεδα σχετίζονται κυρίως με τον ρυθμό παραγωγής στο ήπαρ και όχι με τον ρυθμό αποβολής από τους νεφρούς.
Μελέτες και μετα-αναλύσεις σε ενήλικες έχουν δείξει ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται όταν τα επίπεδα της Lp(a) είναι μεγαλύτερα από 25-30 mg/dl. Επίπεδα της τάξεως
των 25-30 mg/dlπαρατηρούνται στο 30% των καυκάσιων πληθυσμών και στο 60-70% των Αφροαμερικανών και επειδή τα επίπεδα αυτά είναι παρόντα από την γέννηση, η συμβολή τους στον πρώιμο καρδιαγγειακό κίνδυνο θεωρείται ανάλογη άλλων γενετικών παραγόντων,
με γραμμική και προβλεπτική σχέση μεταξύ επιπέδων Lp(a) και κινδύνου μελλοντικής καρδιαγγειακής νόσου.
Σημειωτέον ότι για τον προσδιορισμό των επιπέδων της Lp(a) στο πλάσμα χρησιμοποιείται ποικιλία μεθόδων όπως νεφελομετρία, ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα, ανοσολογικές και φθοριομετρικές μέθοδοι. Ο υπολογισμός φυσιολογικών τιμών είναι δύσκολος και περίπλοκος, επειδή οι περισσότερες μέθοδοι επηρεάζονται από την μεγάλη ετερογένεια του μεγέθους της apo(a). Επίσης πρέπει να γίνουν μελέτες σε διαφόρους πληθυσμούς ώστε να αποκλειστούν τιμές οφειλόμενες στην εθνικότητα ή τη φυλή. Είναι επίσης αναγκαίο να αναπτυχθούν αυστηρά πρωτόκολλα για τη συλλογή και τη φύλαξη των δειγμάτων, ώστε να περιοριστούν στο ελάχιστο τα λάθη κατά τον προσδιορισμό.
Οι μελέτες που έχουν προσπαθήσει να συσχετίσουν την Lp(a) ως προβλεπτικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν μέχρι στιγμής αντιφατικά αποτελέσματα. Φαίνεται ότι ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν υψηλότερα επίπεδα Lp(a) από ό,τι τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία χωρίς καρδιαγγειακή νόσο. Οι γυναίκες ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και καρδιαγγειακή νόσο έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα Lp(a) σε σύγκριση με τους αντίστοιχους άνδρες. Από την άλλη οι άνδρες ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και καρδιαγγειακή νόσο έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα Lp(a) από τους άνδρες με καρδιαγγειακή νόσο μεν αλλά χωρίς οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Φαίνεται ότι η συσχέτιση του υποδοχέα της LDL (LDL-R) και της Lp(a) έχει να κάνει με τον
καταβολισμό της δεύτερης [δηλαδή της Lp(a)] ανεξάρτητα από μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της LDL, γεγονός που φαίνεται και από την παρατήρηση πως ασθενείς χωρίς οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν χαμηλότερα επίπεδα Lp(a) σε σύγκριση με τους
ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Επίσης τα επίπεδα της Lp(a) σε ομοζυγώτες ασθενείς είναι πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα ετεροζυγωτών συγγενών τους.
Ανάλυση άλλων γενετικών παραγόντων δείχνει ότι η πρωτεΐνη PCSK9 (proteinconvertase
subtilisin/kexintype 9) παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων χοληστερόλης μέσω πρόσδεσης στον LDLR υποδοχέα, φανερώνοντας έναν ακόμα μηχανισμό μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου, αφού η ανάπτυξη μονοκλωνικών αντισωμάτων που
προσδένουν στην PCSK9 έχουν δείξει ιδιαίτερα θετικά υποσχόμενα αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες. Παράλληλα δε με την LDL,αυτή η κατηγορία νέων θεραπευτικών παραγόντων έχει αποδειχθεί σε μελέτες ότι μειώνει και τα επίπεδα της Lp(a), με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και μηχανισμό που διερευνάται.
Αρκετές μελέτες κατά τον μισό και πλέον αιώνα που ανακαλύφθηκε η Lp(a) από τον Berg και τους συνεργάτες του, έχουν δείξει την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των αυξημένων επιπέδων της και του κινδύνου ισχαιμικής νόσου, τόσο καρδιοπάθειας όσο και εγκεφαλικού επεισοδίου. Υπάρχουν επιδημιολογικές μελέτες που ασχολήθηκαν με την αλληλεπίδραση μεταξύ Lp(a) και επιπέδων LDL-χοληστερόλης πλάσματος ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα Lp(a) προκαλούν αύξηση του κινδύνου ισχαιμικής καρδιοπάθειας σε άτομα με υψηλά επίπεδα LDL- χοληστερόλης πλάσματος. Τα υψηλά επίπεδα Lp(a) σχετίζονται επίσης και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικού ΑΕΕ. Επίσης από μελέτες λειτουργικές (FMD) και δομικές (IMT) αγγείων παιδιών ηλικίας άνω των 6 ετών, έχει βρεθεί ότι η συνύπαρξη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας και αυξημένης Lp(a), προκαλεί πρώιμες και μεγαλύτερου βαθμού αθηρωματικές βλάβες, συγκρινόμενες με εκείνες ασθενών που εμφανίζουν μπονο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Φαίνεται εν τέλει ότι η η Lp(a) αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου μακροαγγειοπάθειας, δηλαδή στεφανιαίας νόσου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ανεξάρτητο από την παρουσία των άλλων κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυτό συμβαίνει επειδή τα μόρια της Lp(a) που συσσωρεύονται στο αγγειακό ενδοθήλιο, προκαλούν την έκκριση χημειοτακτικών ουσιών και την συσσώρευση των μονοκυττάρων ευοδώνοντας την αθηρωματική διαδικασία. Αυτά τα μόρια της Lp(a) οξειδώνονται και φαγοκυτταρώνονται ταχέως από τα μακροφάγα σε σύγκριση με τις άλλες λιποπρωτεΐνες ,
συμπεριλαμβανομένης της LDL. Επιπλέον, η Lp(a) προάγει την αθηρωματική διεργασία λόγω του ότι, όπως έχει ήδη προαναφερθεί, στο μόριό της εμπεριέχεται η LDL. Σε υψηλά, λοιπόν,
επίπεδα LDL-C, η βλαπτική επίδραση της Lp(a) διενεργείται μέσω της θρομβογόνου δράσης της- θρόμβωση της αθηρωματικής πλάκας-και ως εκ τούτου είναι ανεξάρτητος παράγων κινδύνου μη εξαρτώμενος από την LDL-χοληστερόλη. Έχει μάλιστα αναφερθεί ότι τα υψηλά επίπεδα της Lp(a) μπορεί να προάγουν την εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου κατά 10 με 20 χρόνια νωρίτερα σε σύγκριση με άτομα με άλλους παράγοντες κινδύνου αλλά φυσιολογικά
επίπεδα Lp(a).
Τα επίπεδα της Lp(a) δεν επηρεάζονται από τις υπάρχουσες φαρμακολογικές και μη παρεμβάσεις, σε αντίθεση με τα άλλα λιπίδια. Παρόλα αυτά, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδά της μπορούν να τροποποιηθούν από παράγοντες όπως η νιασίνη, η αυξητική ορμόνη και ο αυξητικός παράγοντας της ινσουλίνης τύπου 1 (IGF-1), επίσης ουσίες που
περιέχονται στη σόγια, η καζεΐνη, στεροειδείς ορμόνες, η ασπιρίνη, η λήψη πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και η άσκηση. Η πλασμαφαίρεση, που αποτελεί ακριβή και παρεμβατική διαδικασία και χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις ομόζυγης οικογενούς
υπερχοληστερολαιμίας, είναι η μόνη ικανή μέθοδος να μειώσει τα επίπεδα της Lp(a) κατά 50%. Η νιασίνη είναι ένας από τους λίγους θεραπευτικούς παράγοντες που διαθέτει την ικανότητα να μειώνει τις συγκεντρώσεις της Lp(a) πλάσματος κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο,
ειδικότερα βρέθηκε ότι δόση 2-4 g/ ημέρα επιφέρει μείωσή της κατά 25-38%, εν τούτοι&sigmaf
